Etiopatogenia de las enfermedades glomerulares
A. Ortiz Arduán
Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogéneo de entidades. La mayoría de las glomerulonefritis primarias son de origen inmunológico. Sin embargo, es más frecuente el daño glomerular secundario, en el seno de una enfermedad sistémica, como la diabetes o la hipertensión.
El glomérulo es un vaso especializado con dos componentes fundamentales: células y matriz extracelular. Durante el desarrollo del daño glomerular se activan procesos de regulación del número de células y del fenotipo celular y del depósito de matriz extracelular. Como consecuencia de estos procesos, la morfología de las enfermedades glomerulares es muy dispar y oscila desde la normalidad óptica del síndrome nefrótico de cambios mínimos al exceso de células de la glomerulonefritis postinfecciosa y a la práctica sustitución del ovillo glomerular por matriz extracelular acelular en los estadios avanzados de obsolescencia glomerular.
A pesar de la heterogeneidad etiológica y morfológica, los factores que controlan la celularidad y el depósito de matriz extracelular, denominados en conjunto mediadores de la inflamación, son comunes a muchas enfermedades glomerulares, y, en general, a los procesos de inflamación y fibrosis de otros órganos.
La inmunidad desempeña un papel fundamental en el desencadenamiento de muchos tipos de lesiones glomerulares (
Se han detectado depósitos locales de anticuerpos en varias glomerulonefritis y se ha comprobado que la transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesión glomerular. Multitud de antígenos pueden causar una respuesta inmune nefritogénica.
Los anticuerpos pueden reaccionar con antígenos fijos de la matriz extracelular o de las células glomerulares. Los anticuerpos anti-MBG reaccionan con el dominio NC1 de la cadena α3 y α4 del colágeno IV humano. Los anticuerpos causantes de la nefropatía membranosa experimental de Heymann se unen a una proteína de la membrana del podocito (gp330, megalina) y el inmunocomplejo resultante se deposita en el exterior de la célula. Los anticuerpos frente a antígenos intrínsecos del glomérulo pueden ocasionar daño renal por interferencia con la función del antígeno (p. ej., activación o antagonismo de receptores) o por fijación de complemento que active la liberación de mediadores de la inflamación o la muerte celular.
|
Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reaccionar con antígenos no glomerulares que estén en forma soluble en la circulación o localmente, con antígenos previamente depositados en el glomérulo (in situ). Los inmunocomplejos mantienen un equilibrio dinámico con el antígeno y el anticuerpo libre. Los inmunocomplejos pueden depositarse en el mesangio (p. ej., en la nefropatía IgA), en la pared capilar (nefropatía membranosa) o en ambas (nefropatía lúpica). Se ha sugerido que un exceso de IgA1 circulante, una anomalía del receptor para IgA o la alteración de la estructura de la IgA podrían contribuir al depósito mesangial de IgA en la nefropatía IgA. El depósito de inmunocomplejos desencadena la lesión glomerular por dos mecanismos fundamentales: activación del complemento y activación de receptores Fc. Los inmunocomplejos pueden eventualmente ser aclarados y desaparecer.
Los linfocitos T regulan la respuesta inmune humoral, pero existen menos datos sobre su participación en la lesión directa del glomérulo. El número de linfocitos T en los glomérulos normales es escaso, pero está aumentado en varias glomerulonefritis. La participación de la inmunidad celular parece especialmente importante en la glomerulonefritis rápidamente progresiva, donde la interferencia terapéutica con las respuestas inmune tipo Th1 mejora la evolución de la enfermedad y disminuye la producción de autoanticuerpos en modelos experimentales.
En la nefropatía de cambios mínimos existen anomalías de la función de los linfocitos T y factores circulantes que aumentan la permeabilidad glomerular a proteínas en animales de experimentación.
En algunos casos, la activación inespecífica de la inflamación puede causar o agravar el daño glomerular. Por ejemplo, la inyección de lipopolisacárido bacteriano ("endotoxina" bacteriana) o del factor de necrosis tumoral (TNFα) causa daño glomerular en animales de experimentación y agrava la evolución de glomerulonefritis experimentales.
Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor nefrítico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA) para causar daño glomerular, ambos podrían ser ejemplos de activación inespecífica de la inflamación. El factor nefrítico es un autoanticuerpo IgG que reacciona con la convertasa de C3 de la vía alternativa, C3bBb, estabilizándola frente a la disociación por el factor H. Esto favorece una activación continua del complemento en la glomerulonefritis membranoproliferativa hipocomplementémica. Los ANCA contribuyen a la activación de neutrófilos en cultivo.
Entre los cambios del microambiente celular que causan lesión glomerular están los trastornos metabólicos, las alteraciones de la matriz extracelular y los depósitos extracelulares.
La hiperglucemia modifica directamente el comportamiento de células renales cultivadas, como la producción de citocinas y de matriz extracelular, la expresión de genes reguladores de la apoptosis y el ritmo de mitosis y apoptosis. Además, la hiperglucemia condiciona la aparición de productos de glucosilación avanzada de proteínas (AGE). Los AGE modifican la función o estabilidad de proteínas y activan a los receptores específicos (RAGE) que median la producción de citocinas, matriz extracelular y moléculas de adhesión, además de modular la proliferación celular. Las lipoproteínas, concretamente las LDL, desencadenan respuestas potencialmente lesivas en células mesangiales cultivadas, como proliferación, síntesis de matriz, de citocinas y de factores quimiotácticos.
Existen glomerulopatías humanas caracterizadas por el depósito glomerular de matriz extracelular anormal, como, por ejemplo, el colágeno III, un colágeno intersticial que está ausente del glomérulo normal.
En la amiloidosis, la enfermedad por depósito de cadenas ligeras o cadenas pesadas, y en las glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide, existen depósitos proteicos extracelulares, sin que estén bien caracterizados los mecanismos de daño renal.
Los factores hemodinámicos han sido implicados en la nefropatía hipertensiva y en la lesión glomerular con reducción de masa renal. El aumento mecánico de la presión y el estiramiento modifican la biología de distintas estirpes celulares. Concretamente, aumenta la producción de matriz extracelular de las células mesangiales por un mecanismo mediado por el factor transformador de crecimiento β1 (TGF - β1), y estimula la producción del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) por células endoteliales. La hipoxia induce la producción de citocinas, como la IL-1, IL-8 y PDGF, aumenta la expresión del receptor letal Fas y puede causar muerte celular por apoptosis.
Existen varios tóxicos capaces de causar daño glomerular. La adriamicina y la puromicina son tóxicos para los podocitos y causan síndrome nefrótico en ratas. El veneno de la serpiente Habu causa mesangiólisis. El tóxico de mayor interés en patología humana es la verotoxina de las cepas de E. coli que causan síndrome urémico hemolítico. Esta toxina se une a receptores glucolipídicos de la membrana celular, que son especialmente abundantes en las células endoteliales glomerulares expuestas al TNFα, penetra en la célula e inhibe la síntesis de proteínas.
Los agentes infecciosos pueden producir toxinas (como la verotoxina) o desencadenar respuestas inmunes anómalas o frente a antígenos microbianos [v.g., glomerulonefritis postinfecciosa o infección por el virus de la hepatitis C (VHC)] que contribuyen al daño renal. Varios virus infectan a las células glomerulares cultivadas, pero ha sido más difícil demostrarlo y existen datos contradictorios sobre la infección in vivo. Recientemente, se ha descrito la infección de células glomerulares, como en el caso de las nefropatías asociadas al virus de la hepatitis B (VHB) y citomegatovirus (CMV). La patogenia de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH) no está clara, ya que en general no se ha detectado infección de células renales por el VIH en esta entidad.
Los factores genéticos pueden ser causa de nefropatía glomerular, pero también pueden influir sobre la predisposición al desarrollo de lesión glomerular, sobre la progresión de la misma y sobre la respuesta al tratamiento). El estudio de estos factores, junto con el desarrollo del proyecto del Genoma Humano y las perspectivas de la terapia génica, supone una gran revolución en la Medicina en general y en la Nefrología en particular.
| Defectos genéticos causantes de síndrome nefrótico en el ser humano | |
| Gen/proteína | Fenotipo |
| NPHS1/Nefrina | Síndrome nefrótico congénito finlandés |
| NPHS2/Podocina | Síndrome nefrótico autosómico recesivo resistente a esteroides |
| α-actinina-4 | Síndrome nefrótico familiar autosómico dominante (glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar tipo-1) |
| 11q21-22 | Síndrome nefrótico familiar autosómico dominante (glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar tipo-2) |
| WT-1 | Esclerosis mesangial difusa Síndrome de Frasier (glomeruloesclerosis y fenotipo extrarrenal) Síndrome de Denys-Drash (esclerosis mesangial y fenotipo extrarrenal) |
| Nefropatía glomerular en ratones "knock-out" | |
| Gen | Fenotipo |
| MpV17 (proteína peroxisomal) | Glomeruloesclerosis |
| Uteroglobina | Nefropatía IgA |
| SAP | Glomerulonefritis autoinmune |
| C1q | Glomerulonefritis autoinmune |
| CD2AP | Síndrome nefrótico congénito |
| Genotipos que pueden influir en el desarrollo/progresión de nefropatías glomerulares en el ser humano | |
| Gen polimórfico | Asociación sugerida |
| Inflamación | |
| α1-antitripsina | Desarrollo de vasculitis ANCA+ |
| C3 | Desarrollo de vasculitis |
| FcγRIIA | Desarrollo de nefritis lúpica |
| FcγRIIIA | Desarrollo de lupus eritematoso sistémico |
| NO sintasa endotelial | Progresión de nefropatía IgA |
| Apo-E | Progresión de nefropatía IgA |
| Neuropéptido Y | Progresión de nefropatía IgA |
| CCR5 | Progresión de nefropatía IgA y del rechazo crónico |
| Promotor de IL-10 | Desarrollo de nefritis lúpica |
| Respuesta inmune | |
| TCRCα | Progresión y/o desarrollo de nefropatía IgA |
| Sistema renina angiotensina | |
| ECA | Progresión de nefropatía IgA, diabética y glomeruloesclerosis focal y segmentaria, desarrollo de nefroangiosclerosis, protección renal por IECA en nefropatías proteinúricas no diabéticas |
| Angiotensinógeno | Progresión de nefropatía IgA |
Los defectos genéticos que afectan a la matriz extracelular o a la función celular ocasionan lesiones glomerulares en el animal de experimentación y en el ser humano). De entre éstos, el más conocido es el síndrome de Alport, causado por mutaciones de genes que codifican cadenas del colágeno IV (sobre todo α 5, pero en ocasiones α 3 o α 4), que tienen como consecuencia un defecto en el depósito de otras cadenas de colágeno IV (la MBG de Alport consta de cadenas α1 y α2, en vez de α3, α4 y α5), lo que aumenta sensibilidad de la membrana basal glomerular (MBG) a la digestión por metaloproteinasas. Los déficit de lecitín-colesterol acil-transferasa (LCAT) o de α -galactosidasa (enfermedad de Fabry) también causan nefropatías glomerulares.
En los últimos años se han identificado varios genes humanos cuyo déficit causa síndrome nefrótico familiar. Entre ellos destaca el déficit de nefrina, una proteína del diafragma del poro de filtración del podocito, causante del síndrome nefrótico finlandés. Es interesante comprobar que en distintos modelos experimentales de síndrome nefrótico y en el síndrome nefrótico idiopático existe una disminución adquirida en la expresión de nefrina. Es más, un anticuerpo que induce síndrome nefrótico experimental, (mAb 5-1-6) está dirigido frente a la nefrina. Se ha descrito recientemente otra proteína, que interacciona con la nefrina, denominada CD2AP, cuyo déficit en ratones causa síndrome nefrótico congénito. Por otra parte, los defectos hereditarios del factor de transcripción de podocitos WT1 causan síndrome nefrótico familiar. Además, también se han observado defectos en WT-1 y aumento de la expresión del factor de transcripción Pax-2 en podocitos de la esclerosis mesangial difusa no hereditaria. La acción de WT-1 consiste en reprimir la expresión de Pax-2. El interés patogénico de esta interacción viene ilustrado por el hecho de que los ratones que sobreexpresan Pax-2 padecen un síndrome nefrótico congénito.
Sin embargo, los estudios que más pueden influir potencialmente en el tratamiento de los pacientes con glomerulopatías son los destinados a comprender la influencia de los polimorfismos de genes (variantes de la normalidad) implicados en la respuesta inmune o en la expresión de matriz extracelular u otros mediadores de la inflamación sobre la predisposición, progresión o respuesta al tratamiento. Las variantes de la normalidad determinan diferencias en los niveles de expresión o actividad de estos factores. Los primeros estudios sobre este tema hacen referencia a genes individuales y todavía no son definitivos, habiéndose publicado, en ocasiones, información contradictoria. La tabla 2 recoge algunos ejemplos. El polimorfismo que ha despertado más interés es el genotipo I/D (inserción/deleción) de la enzima conversora de angiotensina (ECA). El genotipo DD se asocia a mayor actividad sérica y tisular de ECA y, en general, tiene un efecto deletéreo sobre la patología renal. En el futuro habrá que evaluar el efecto conjunto de variantes de múltiples genes que actúan en un mismo paciente. En animales de experimentación se ha descrito una predisposición genética hacia la progresión del daño renal, independientemente de la etiología de la nefropatía. Un fenómeno similar puede existir en el ser humano, ya que el 15-20% de pacientes en diálisis tiene familiares de primer grado en diálisis, aunque su nefropatía no sea hereditaria.
Una clasificación clásica de las glomerulonefritis las divide en proliferativas y no proliferativas. Las glomerulonefritis proliferativas son aquellas en las que existe un incremento en el número de células, tanto inflamatorias como glomerulares. En las glomerulonefritis no proliferativas, el número de células glomerulares es esencialmente normal. En las glomerulonefritis proliferativas está alterada la expresión de genes reguladores de la mitosis y apoptosis. La progresión del daño glomerular se asocia a una disminución de la celularidad glomerular (. Durante el daño glomerular existen además cambios en el fenotipo celular: las células glomerulares intrínsecas y los leucocitos están "activados" y aumenta su capacidad sintética de receptores y mediadores de la inflamación. En algunas formas de síndrome nefrótico pueden tener importancia los cambios en el fenotipo del podocito. Así, en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante, pero no en el síndrome nefrótico de cambios mínimos ni en la nefropatía membranosa, los podocitos pierden marcadores fenotípicos de diferenciación.
La hibridación in situ, la inmunohistoquímica y los cultivos celulares han permitido demostrar que las células glomerulares intrínsecas (mesangiales, epiteliales y endoteliales) tienen una amplia capacidad biosintética que incluye citocinas, lípidos bioactivos, matriz extracelular, moléculas de adhesión y otros mediadores de la inflamación. La lesión de una determinada estirpe de células glomerulares puede desencadenar el daño glomerular, bien sea activando la producción de mediadores de la inflamación por esas células, bien porque cause muerte celular.
Los neutrófilos, monocitos/macrófagos y linfocitos infiltran y dañan el glomérulo, como se ha demostrado en estudios de depleción específica de estas estirpes celulares mediante anticuerpos monoclonales, drogas o irradiación. El papel de los neutrófilos es especialmente prominente en etapas iniciales del daño glomerular. En estadios crónicos predominan las células mononucleares. Existe un aumento de leucocitos glomerulares, incluso en modelos aparentemente no inflamatorios, como la disminución de masa renal. Los macrófagos desempeñan un papel en la formación de semilunas.
Las plaquetas activadas se depositan en las paredes capilares y pueden dañar el endotelio vascular y secretar mediadores de la inflamación, como trombospondina, PDGF y TGF-β1, enzimas y lípidos bioactivos. Los anticuerpos antiplaquetas mejoran la evolución de distintos modelos experimentales, pero los antiagregantes no han demostrado claramente su utilidad en glomerulopatías humanas.
Los fibroblastos intersticiales infiltran el glomérulo en estadios avanzados del daño glomerular.
El número de células glomerulares aumenta por quimiotaxis de leucocitos y mitosis de leucocitos y de células glomerulares intrínsecas, y disminuye por eflujo de leucocitos y apoptosis de éstos y de las células intrínsecas. Estos procesos están interrelacionados y suelen producirse simultáneamente, del tal manera que si, por ejemplo, aumenta la tasa de mitosis glomerular, se produce un aumento compensatorio de la tasa de apoptosis, que puede predominar o no sobre la mitosis. Dependiendo del proceso que predomine, el efecto neto será un aumento o disminución de la celularidad glomerular.
![Descrição: Durante la progresión del daño glomerular se producen cambios [...]](file:///C:\Users\hp\AppData\Local\Temp\msohtmlclip1\01\clip_image001.jpg)
Durante la progresión del daño glomerular se producen cambios en la celularidad glomerular. a) Glomérulo ópticamente normal (Masson, x 100). b) Glomerulonefritis proliferativa. Obsérvese el aumento acusado del número de células (HE, x 100). c) Obsolescencia glomerular. Estadio final común de las nefropatías crónicas progresivas, independientemente de que hubiera una etapa hipercelular previa. Las células glomerulares intrínsecas prácticamente han desaparecido y el glomérulo está sustituido por fibrosis (Masson, x 100). Cortesía de A. Barat, Fundación Jiménez Díaz.
Figura 7.1.1.
Quimiotaxis: La quimiotaxis de leucocitos implica el reconocimiento de un gradiente de concentración de factores quimiotácticos, la adhesión a las células endoteliales, la diapedesis entre éstas y la interacción con células glomerulares intrínsecas. Las selectinas del endotelio inflamado originan una adhesión de baja afinidad que enlentece la circulación de los leucocitos ("rolling") y les permite interactuar con otros factores quimiotácticos. Entre éstos son especialmente importantes en los estadios iniciales de la adhesión los lípidos como PAF y leucotrienos y las quimiocinas, que activan a los leucocitos y favorecen la interacción de las integrinas. Las integrinas median una adhesión más intensa que incrementa la fuerza de la unión y promueve la extravasación de los leucocitos. La expresión endotelial de la citocina letal FasL limita la quimiotaxis.
Mitosis: Los términos proliferación y mitosis se suelen emplear de forma intercambiable. La mitosis es el nacimiento de nuevas células por división celular. La identificación de figuras mitóticas es difícil por su poca frecuencia, por lo que se suele utilizar la inmunotinción del antígeno nuclear de proliferación nuclear (PCNA) para identificar la división celular en tejidos. Cuando hay daño glomerular se pueden dividir las células endoteliales, las mesangiales y los leucocitos, pero los podocitos no son capaces de dividirse en el adulto. La proliferación celular puede ser beneficiosa o perjudicial, dependiendo del estadio de la lesión glomerular y de su equilibrio con la muerte celular. Las citocinas, y concretamente el PDGF, el FGF y la angiotensina II, son los factores más conocidos que regulan la mitosis de células glomerulares, aunque otros mediadores de la inflamación también tienen esta capacidad. Entre las proteínas intracelulares que regulan el ciclo celular en estudios de defecto de función en ratones "knockout" se ha implicado a p21 en la patogenia de las alteraciones del número de células en nefropatías glomerulares. La ausencia del inhibidor de cinasas de ciclinas p27kip1 produce un aumento del recambio (mitosis y apoptosis) de las células glomerulares, y un agravamiento de las nefropatías glomerulares experimentales.
Muerte celular: La apoptosis y la lisis mediada por el complemento han sido consideradas las dos formas principales de muerte celular en el glomérulo inflamado. La apoptosis es una forma de muerte celular activa, que requiere la integridad de una maquinaria letal compuesta de sensores del microambiente extracelular, activadores y efectores intracelulares de la muerte celular, y que conlleva la fagocitosis de las células apoptóticas por células adyacentes, limitando así el daño tisular. La muerte celular está regulada por el microambiente. Existen factores externos letales, como el TNFα y el FasL. Otros son factores de supervivencia, como el IGF-1, cuya presencia es necesaria para evitar la muerte celular. Estudios recientes sugieren que la lisis por complemento no es una forma directa de muerte celular glomerular, ya que las células nucleadas son relativamente resistentes a la lisis por complemento y las células glomerulares expresan proteínas protectoras del daño por complemento. Por el contrario, se ha descrito que el complemento causa una lesión sublítica de la célula mesangial que causa su muerte por apoptosis. Los factores intracelulares reguladores de la apoptosis incluyen la mitocondria, caspasas (enzimas proteolíticas), ADNsas y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas de la familia de Bcl2 (Bcl2, BclxL, Bax y otras).
La apoptosis regula la celularidad glomerular y la respuesta inmune. Existen modelos experimentales de autoinmunidad que cursan con glomerulonefritis proliferativas con depósitos de inmunocomplejos, causados por defectos de genes reguladores de la apoptosis. Por otra parte, un fracaso de la fagocitosis de las células apoptóticas puede favorecer la inflamación y la producción de autoanticuerpos contra antígenos expresados en células apoptóticas. En este sentido, varios de los antígenos reconocidos por los autoanticuerpos del lupus eritematoso son expresados por células apoptóticas.
La matriz extracelular glomerular tiene numerosos componentes). En las glomerulonefritis existen cambios en las características de la matriz extracelular, desde desequilibrios entre los distintos componentes de la matriz a un incremento franco de la cantidad total de matriz depositada. El ejemplo más extremo es la obsolescencia glomerular, en la que prácticamente todo el glomérulo está sustituido por matriz extracelular anómala.
Tres procesos regulan la matriz extracelular glomerular:
Síntesis: Las tres estirpes de células glomerulares intrínsecas contribuyen a la síntesis de matriz extracelular.
Entre los numerosos factores que regulan la síntesis de matriz destacan el TGF β1 y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). Durante el daño glomerular no sólo varía la síntesis de matriz normalmente presente en el glomérulo, sino que además se sintetizan moléculas que están ausentes del glomérulo normal.
Degradación: Durante el daño glomerular se activan enzimas degradadoras de matriz extracelular, cuya actividad está controlada por un sistema de inhibidores. La degradación de la matriz contribuye a su remodelamiento y además origina fragmentos de matriz con propiedades diferentes a la matriz intacta, que participan en la regulación de la inflamación.
|
Depósito: El depósito de matriz en el espacio extracelular es un proceso independiente de su síntesis y requiere la interacción entre los distintos componentes de la matriz. Por ejemplo, la fibronectina y el nidógeno actúan como base sobre la que se depositan otras moléculas de matriz extracelular. La ausencia de un determinado componente de la matriz, como la cadena α 5 del colágeno IV en el síndrome de Alport, impide el depósito normal de otros, como la cadena α 3 del colágeno IV. La uteroglobina interfiere con el depósito glomerular de fibronectina e IgA y su ausencia en ratones "knock-out" causa una glomerulonefritis con depósitos considerables de fibronectina y nefropatía IgA.
El comportamiento celular está gobernado por una serie de sustancias que han sido denominadas colectivamente mediadores de la inflamación porque durante la inflamación su producción está aumentada, aunque muchas participan en la fisiología del glomérulo sano.
Las citocinas son polipéptidos producidos por numerosas estirpes celulares y que poseen un intervalo amplio de acciones autocrinas o paracrinas, mediadas por la activación de receptores específicos. Esta amplia definición engloba otros términos, algunos de los cuales han perdido su significado original, al comprobarse que se correspondía con una definición demasiado estrecha de su origen (v.g., interleucina) o función (v.g., factor de crecimiento) Así, por ejemplo, la IL-1 es secretada por y tiene acciones en células no leucocitarias, y diversos factores de crecimiento regulan no sólo el crecimiento, sino también la supervivencia y la secreción de otras citocinas y de matriz extracelular. Se han establecido criterios para implicar con seguridad a una citocina en la patogenia del daño glomerular (, que incluyen la capacidad de los antagonistas específicos o de la deleción del gen para mejorar la evolución de las lesiones glomerulares. Con fines docentes se puede establecer una clasificación simplificada de las citocinas (teniendo siempre presente que todas ellas tienen múltiples acciones.
TNFα e IL-1ß: Ambas poseen numerosas acciones sobre células renales y leucocitos, que tienden a amplificar la respuesta inflamatoria. Su administración causa o agrava la lesión glomerular. Los antagonistas, bien sean anticuerpos específicos, bien antagonistas endógenos (receptores solubles de TNF, IL-1RA) mejoran la evolución de diversas nefropatías experimentales.
| a. Criterios para considerar que una citocina participa en el daño renal Producción local incrementada durante el daño renal, asociada a su acción biológica Acciones in vitro sobre células renales Su administración o expresión in vivo produce/agrava o disminuye las lesiones renales Antagonistas específicos disminuyen/agravan el daño renal b. Lista parcial de citocinas que cumplen estos criterios · Promueven el daño glomerular o TNFα o IL-1 β o TGF-β o PDGF o Quimiocinas o Angiotensina II o Endotelina 1 · Protegen del daño renal o IL-4 o IL-10 |
|
IL-6: La IL-6 aumenta la proliferación de células mesangiales cultivadas y podría ser un factor de supervivencia. Su producción aumenta en las nefropatías glomerulares y los ratones transgénicos para IL-6 desarrollan proliferación mesangial. Sin embargo, en algunas circunstancias, la IL-6 podría reducir la inflamación glomerular.
PDGF: Es una citocina fundamentalmente mitogénica que puede ser factor de supervivencia y que también participa en el aumento de la matriz extracelular. Su administración o aumento local de expresión por transferencia génica aumenta la celularidad mesangial y los antagonistas mejoran evolución de nefropatías experimentales.
HGF: Tiene propiedades mitogénicas y antiapoptóticas, y su administración retrasa el desarrollo de glomeruloesclerosis y fibrosis renal en modelos experimentales.
TGF-β1: El TGF-β1 es una citocina fundamentalmente fibrogénica, que aumenta la producción de matriz y modula la expresión de receptores para matriz. Es también un modulador bifuncional de la proliferación celular, quimiotácticos para macrófagos, inmunosupresoray antiinflamatoria. Los ratones que carecen de TGF-β1, tienen inflamación multifocal que incluye el riñón. La administración parenteral de TGF-β1 o el aumento de expresión local mediante transferencia génica causa fibrosis glomerular, y los antagonistas específicos, incluida la decorina, disminuyen la fibrosis glomerular.
CTGF: Es una citocina recién descrita, que media al menos parte de los efectos del TGF-β1 sobre la matriz extracelular.
FGF: El FGF básico (bFGF, FGF-2) puede inducir o aumentar la proliferación de células mesangiales, y estimula a los podocitos para comenzar la mitosis, pero éstos no culminan la división celular. La administración in vivo de bFGF da lugar a una glomeruloesclerosis acelerada. El bFGF se libera por las células mesangiales dañadas y es especialmente activo en los glomérulos dañados.
FasL (ligando de Fas): El FasL media el efecto letal de los linfocitos T citotóxicos. Las células mesangiales, tubulares y los fibroblastos renales también producen esta citocina. La expresión renal de FasL y de su receptor, Fas, está aumentada en el daño renal y la inyección de agonistas de Fas causa apoptosis de células glomerulares.
Quimiocinas: También denominadas intercrinas. Se conocen más de 40, se dividen en familias según la disposición de las cisteínas (C-X-C, C-C, CX3C y C) y activan familias de receptores de forma indiscriminada. La familia C-X-C está representada por la IL-8 y es, en general, quimiotáctica para neutrófilos, aunque algunas pueden atraer también células mononucleares. Los representantes de la familia C-C son MCP-1 y RANTES, quimiotácticos para monocitos, y, en el caso de RANTES, también para linfocitos T. Las quimiocinas se unen a receptores específicos en el endotelio y en la matriz extracelular, y favorecen la migración leucocitaria por haptotaxis, un proceso dirigido por el gradiente de concentración.
Los antagonistas de quimiocinas tienen, en general, un efecto beneficioso sobre la evolución de las nefropatías glomerulares experimentales, al disminuir el reclutamiento glomerular de leucocitos. Sin embargo, los ratones "knockout" para determinados receptores (CCR1 y CCR2) desarrollan nefropatías glomerulares más graves, que se han atribuido a un efecto inmunomodulador de estos receptores.
Péptidos vasoactivos: La angiotensina II y la endotelina 1 son producidas en el riñón durante las glomerulonefritis y su administración causa fibrosis renal. Además de sus propiedades vasoactivas, la angiotensina II y la endotelina 1 son mitogénicas para células mesangiales e inducen la producción de citocinas (incluido el TGF-β1) y de matriz extracelular. Los ratones transgénicos para endotelina 1 desarrollan fibrosis renal. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas específicos de los receptores AT1 de la angiotensina y de la endotelina (ETA) disminuyen la síntesis renal de mediadores de la inflamación y la proteinuria y mejoran la evolución de modelos experimentales de daño glomerular inmune y no inmune.
Citocinas antiinflamatorias: IL-4, IL-10 e IL-13 son productos de los linfocitos T colaboradores 2 que regulan la respuesta inmune y tienen propiedades antiinflamatorias sobre monocitos. Aumentan la expresión de IL-1RA y disminuyen la producción de TNFα y eicosanoides. La IL-4 disminuye la proliferación de células mesangiales y la expresión de NO sintasa inducible y mejora la evolución de la nefritis nefrotóxica. Sin embargo, la IL-4 puede favorecer el desarrollo de glomerulonefritis autoinmune a través de su efecto sobre la respuesta inmune. Otras citocinas, como TGF-β1 e IL-6 también tienen propiedades antiinflamatorias.
VEGF: Es angiogénico, quimiotáctico para monocitos y aumenta la permeabilidad vascular. Los podocitos lo expresan constitutivamente, pero los leucocitos y células mesangiales contribuyen también a su producción glomerular durante la inflamación. Su antagonismo promueve la muerte endotelial y una disminución de la regeneración capilar en la glomerulonefritis experimental.
Los eicosanoides son los derivados del ácido araquidónico e incluyen tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos. La liberación de ácido araquidónico en respuesta a citocinas se produce por la acción de la fosfolipasa A2. Esta enzima también origina precursores del PAF. El PAF es un fosfolípido con múltiples acciones hemodinámicas y sobre células renales, como citotoxicidad, regulación de la producción de matriz extracelular y de citocinas, y pérdida de cargas aniónicas del glomérulo con inducción de proteinuria. La producción local de mediadores lipídicos está aumentada en el daño glomerular y se ha comunicado el efecto beneficioso de inhibidores y antagonistas de PAF, tromboxano y leucotrienos. Los mediadores lipídicos participan en estadios muy iniciales del daño glomerular (incluso pocos minutos). El PAF y los leucotrienos colaboran en el reclutamiento y activación de leucocitos. Los PGEα tiene efectos hemodinámicos favorables, y el tromboxano tiende a favorecer la lesión glomerular. Los leucotrienos son productos de la 5-lipoxigenasa (LO) leucocitaria con propiedades lesivas, como vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis y activación de neutrófilos. Los productos de la 15-LO, ácido 15-S-hidroxieicosatetraenoico (15-S-HETE) y lipoxinas (originadas por lipoxigenación secuencial en 5,12 o 5,15) tienen propiedades antiinflamatorias.
Las moléculas de adhesión son un conjunto de ligandos/receptores que median la adhesión célula-célula y célula-matriz, activan la transducción de señales intracelulares y modifican el comportamiento celular. Pertenecen a tres familias: integrinas, selectinas y superfamilia de inmunoglobulinas.
Las integrinas son receptores heterodiméricos que median la quimiotaxis de leucocitos, la relación de células presentadoras de antígeno con los linfocitos, las respuestas celulares ante la matriz extracelular y el ensamblaje de la matriz extracelular. Las células mesangiales expresan integrinas β1y β3, con afinidad para varios colágenos, fibronectina y laminina y así regulan la producción de mediadores de la inflamación y matriz extracelular. α5 β 1inhibe la apoptosis a través de Bcl2. Los proteoglucanos transmembrana, como el sindecán, modifican los efectos de la unión de las integrinas con la matriz extracelular.
La expresión de moléculas de adhesión (selectinas, ICAM-1, VCAM-1, VLA-1, VLA-5) aumenta cuando hay daño glomerular. Los antagonistas específicos, como anticuerpos anti-CD18, anti-CD11b, anti-ICAM1, anti-VCAM1, anti-VLA-4 y anti-P selectina, disminuyen el reclutamiento glomerular de leucocitos y la proteinuria experimental.
El depósito glomerular de inmunocomplejos puede activar el complemento y los receptores para la porción Fc de IgA e IgG presentes en células mesangiales y leucocitos. La unión de las inmunoglobulinas agregadas en inmunocomplejos a estos receptores activa el factor de transcripción NFκB, que induce la expresión de citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y quimiocinas. El efecto activador de los ANCA sobre los neutrófilos está mediado por receptores Fc. Los receptores Fc tienen diferentes funciones. Así, FcγRIIB colabora a mantener la tolerancia y su ausencia agrava nefropatías glomerulares experimentales, mientras que la ausencia o disminución de FcγRIII causa una disociación entre el depósito de inmunocomplejos y sus consecuencias (inflamación).
La activación del complemento puede tener lugar por la vía clásica o alternativa. La vía clásica se activa cuando C1 se une a la región Fc de IgG (excepto IgG4) e IgM que forman parte de inmunocomplejos. La vía alternativa se activa por productos microbianos y ciertas inmunoglobulinas, como IgA e IgE agregadas y ciertas IgG. Como consecuencia de la activación del complemento se liberan fragmentos biológicamente activos y se ensambla un terminal común MAC (C5b-9). El MAC es una estructura similar a un canal transmembrana, que puede llegar a lisar la célula o causar una lesión sublítica que conduce a la muerte por apoptosis o a la secreción de mediadores de la inflamación. La activación del complemento origina también fragmentos con propiedades quimiotácticas y otras actividades biológicas. El complemento y sus receptores participan en el aclaramiento de inmunocomplejos.
Las células glomerulares producen C3 y C4, así como inhibidores del complemento, como la clusterina (SGP-2), las proteínas de membrana DAF, MCP y CR1 (esta última sólo en podocitos) que son inactivadoras de la C3 /C5 convertasa, y CD59, que inhibe la formación de C5b-9. Durante el daño glomerular varían los niveles locales de estos factores, y los ratones que carecen de C3 y C4 están protegidos del daño glomerular.
Los radicales de oxígeno incluyen el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada), el radical hidroxilo y ácido hipocloroso. Los radicales de oxígeno pueden ser producidos por neutrófilos, macrófagos y células glomerulares intrínsecas. Cuando su producción excede la capacidad de las moléculas antioxidantes para detoxificarlos, producen daño tisular por oxidación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. También activan factores de transcripción, como NFκB, que regulan la expresión de mediadores de la inflamación, inducen apoptosis en células glomerulares, facilitan la digestión de la MBG, causan proteinuria y facilitan la trombosis glomerular.
La producción local de NO aumenta durante la inflamación glomerular, como consecuencia de la actividad de la NO sintasa inducible. El NO tiene diversas acciones sobre las células glomerulares, como citotoxicidad, inhibición de la proliferación, inhibición de la síntesis de proteínas de matriz y disminución del tono mesangial. Puede también producir vasodilatación y disminución de la adhesión de plaquetas y leucocitos a las células endoteliales. Los inhibidores de la síntesis de NO han tenido efectos deletéreos y beneficiosos en el daño glomerular experimental.
Los sistemas de coagulación intrínsecos y extrínsecos, de fibrinólisis y el sistema de calicreínas y bradicininas activado por el factor Hageman (XII) participan en el daño glomerular. El acúmulo de fibrina y de sus productos de degradación es especialmente llamativo en las nefropatías humanas con semilunas. Además de su participación en la coagulación, la trombina activa receptores celulares específicos (PAR-1), disminuye la actividad fibrinolítica de células glomerulares y es quimiotáctica para monocitos. Los fragmentos de fibrina son quimiotácticos y modifican la biología de las células endoteliales y la permeabilidad vascular. La coagulación se puede activar in situ en el glomérulo dañado, ya que los leucocitos activados producen factor tisular/VII/VIIa.
Las medidas destinadas a interferir con los sistemas de coagulación/fibrinólisis no han sido uniformemente efectivas en las glomerulonefritis experimentales.
Cuando existe daño glomerular se liberan enzimas procedentes de células inflamatorias y glomerulares, entre otras, serina-proteasas y metaloproteinasas. El activador del plasminógeno (PA), la elastasa leucocitaria y la catepsina G son serina-proteasas. El activador de plasminógeno cataliza la conversión de éste a la forma activa, la plasmina, que es, a su vez, una enzima degradadora de matriz extracelular, y que activa serina-proteasas y metaloproteinasas. Existen al menos tres tipos de metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP):
- MMP-1 o colagenasa intersticial, específica de colágenos I, II y III.
- Gelatinasas o colagenasas del tipo IV, que degradan colágeno IV y fibronectina, pero no colágenos intersticiales.
- Estromelisinas o transinas, que degradan fibronectina, laminina, elastina y la proteína central de los proteoglucanos.
Los mediadores de la inflamación regulan la producción tanto de estas enzimas como de sus inhibidores: inhibidores de activadores del plasminógeno (PAI) e inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP). Del equilibrio entre las enzimas y sus inhibidores depende el efecto final sobre la degradación de matriz extracelular y la activación de proenzimas, procitocinas y propéptidos. La degradación de la matriz extracelular contribuye a la lesión glomerular, pero también al remodelamiento de la matriz y libera citocinas atrapadas en la matriz, como el FGF.
La matriz extracelular tiene varias funciones: 1) medio de anclaje para las células, 2) unión a sustancias bioactivas, como FGF, TGF-β1 y quimiocinas, inhibiendo su acción, estabilizándolas o actuando como reservorio, 3) activación de receptores celulares específicos, como las integrinas, y regulación de la proliferación y muerte celular y de la producción de matriz extracelular y citocinas. Estas propiedades de la matriz extracelular han permitido realizar intervenciones terapéuticas que consisten en la administración de moléculas completas o fragmentos de matriz extracelular y antagonismos de integrinas.
Entre las sustancias de la matriz extracelular de importancia en patología glomerular () destacan:
Colágeno: El colágeno IV es un componente de la MBG y de la matriz mesangial. Los colágenos I y III se acumulan en glomérulos fibróticos pero no están presentes en glomérulos normales.
Fibronectina: Existen varias isoformas de fibronectina con múltiples acciones biológicas.
Tenascina: Tiene propiedades antiproliferativas y favorece la apoptosis. Los ratones que carecen de tenascina-C tienen un defecto en la reparación del daño glomerular.
Trombospondina-1: Activa el TGF-β latente.
Osteopontina: Glucoproteína ácida quimiotáctica para monocitos y adhesiva, cuyo antagonismo reduce la lesión glomerular experimental.
Osteonectina/SPARC/BM40: Es antiproliferativa y se une al PDGF.
Nidógeno: Desempeña un papel en el anclaje de las diferentes moléculas de la matriz extracelular.
Proteínas de fibras elásticas: Fibrilina-1, emilina, MAGP y LTBP-1.
Proteoglucanos: Existen varios tipos de proteoglucanos. El heparán sulfato es antiproliferativo. La decorina antagoniza la acción de TGF-β1.
Cuando se produce daño glomerular aumenta la expresión de la matriz extracelular habitual del glomérulo, se producen nuevas proteínas de matriz (colágenos I y III), varía el patrón de producción de isoformas de la matriz, se producen fragmentos de matriz con acciones distintas a la molécula entera, y aumenta la producción de enzimas degradadoras, de sus inhibidores, y de receptores de matriz, como las integrinas. También aumenta la síntesis de proteínas, como HSP-47, que favorecen la síntesis y secreción de procolágeno, y cuyo antagonismo reduce la fibrosis en modelos experimentales.
La síntesis de matriz extracelular está regulada por mediadores de la inflamación (destaca el TGF-β1, pero también TNFα, PDGF, angiotensina II, endotelina 1), por factores metabólicos y hemodinámicos, como el estrés mecánico.
En el desarrollo del daño glomerular distinguimos varias etapas. Por razones docentes vamos exponerlas por separado, aunque se solapen en el tiempo.
La causa de la lesión glomerular puede dañar directamente a las células o a la matriz glomerular, pero su propiedad más importante es la capacidad para inducir la producción de otros mediadores de la inflamación que amplifican el daño glomerular. En el caso de las glomerulonefritis primarias de causa inmune, la activación del complemento y de receptores Fc de las células glomerulares serían los principales mecanismos de ampliación de la lesión.
Como consecuencia del factor desencadenante se producen tres respuestas que colaboran a amplificar y mantener el daño glomerular:
El reclutamiento de neutrófilos es un hecho precoz de diversas nefropatías inmunes experimentales. El complemento, los eicosanoides, el PAF, las quimiocinas y las moléculas de adhesión participan en este proceso. El infiltrado por neutrófilos es transitorio y, por ello, es difícil de observar en glomerulopatías humanas, excepto que la clínica sea muy florida. Posteriormente, son sustituidos por macrófagos y, en menor cuantía, linfocitos T. Este cambio va asociado a una evolución en el patrón glomerular de producción de mediadores de la inflamación, con disminución de los que promueven el reclutamiento de neutrófilos.
La proliferación de células glomerulares, especialmente de las mesangiales, es un hecho frecuente en las glomerulonefritis, e implica un aumento de las tasas de mitosis y apoptosis, con predominio de la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase previa de pérdida de células mesangiales, aunque esto sí ocurre en el caso de la nefritis experimental por anticuerpos anti-Thy-1. En este caso, la proliferación de las células mesangiales tiende a restablecer la estructura mesangial, pero puede originar la formación de lesiones proliferativas focales. La lesión de los podocitos y la pérdida de capilares glomerulares también son frecuentes.
El incremento en la producción y depósito de matriz extracelular es un fenómeno precoz y frecuente en las glomerulonefritis.
La resolución del daño glomerular implica la restauración de la celularidad y matriz normal. Este proceso requiere: 1) el remodelamiento de la matriz extracelular por la liberación de plasmina y metaloproteinasas de matriz y por el cese de la producción de matriz, 2) normalización de la celularidad glomerular, que implica el cese de la quimiotaxis de leucocitos, y el eflujo o apoptosis de los ya presentes en el glomérulo. La normalización del número de células mesangiales requiere la proliferación cuando ha habido pérdida de células o la apoptosis del exceso de células y 3) el remodelamiento de los capilares glomerulares (angiogénesis).
Puede producirse la resolución del daño glomerular como consecuencia de una maniobra terapéutica o espontáneamente. La resolución espontánea indica que existen factores endógenos con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, que en algún momento predominan sobre los que tienden a mantener y ampliar el daño glomerular. Entre los posibles mediadores de la resolución están citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β1), inhibidores de citocinas (sTNFR, IL-1RA), proteinasas, moléculas antitrombóticas, proteínas reguladoras del complemento, matriz extracelular, eicosanoides antiinflamatorios (lipoxinas, ácido 15(S)hidroxieicosatetranoico) y el óxido nítrico. Asimismo, los reguladores de la apoptosis y del ciclo celular, las moléculas antioxidantes y las HSP contribuyen al remodelamiento del número de células.
El daño glomerular puede evolucionar a un estadio de cicatrización glomerular, caracterizado por la desaparición progresiva de las células glomerulares, y por la aparición de matriz extracelular cicatricial. La progresión del daño glomerular puede ocurrir por la persistencia de la causa que lo originó o a pesar del cese de la causa original, por un fallo de los mecanismos de reparación glomerular. Por ejemplo, la apoptosis de células mesangiales normaliza el número de células mesangiales en las glomerulonefritis proliferativas, pero si la tasa de apoptosis es excesiva puede llevar a una hipocelularidad glomerular.
Todas las glomerulopatías crónicas progresivas se asocian a una lesión tubulointersticial caracterizada por un infiltrado inflamatorio mononuclear, fibrosis intersticial y atrofia tubular. Asimismo, es frecuente que haya lesión vascular. La patogenia de la lesión tubulointersticial ha despertado mucho interés porque su magnitud se correlaciona mejor con el pronóstico de la función renal que la magnitud del daño glomerular.
Entre los factores que pueden contribuir al daño intersticial destacan el paso de mediadores de la inflamación a los capilares postglomerulares que bañan los túbulos, la filtración de mediadores de la inflamación por el glomérulo y el efecto tóxico de la proteinuria. Así, por ejemplo, se ha comprobado que algunas citocinas, como el TNFα aparecen en orina después de una lesión glomerular. La proteinuria persistente y la exposición a citocinas pueden dañar las células epiteliales tubulares y activarlas para expresar citocinas y moléculas de adhesión y actuar como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Existe también una teoría mecánica, que sugiere que la formación de adhesiones entre el ovillo glomerular y la cápsula de Bowman determina que el filtrado glomerular diseque el epitelio tubular de su membrana basal, creando fibrosis peritubular, lo que termina con la atrofia del túbulo y fibrosis intersticial.
Los recientes avances en el conocimiento de la patogenia del daño glomerular no se han traducido hasta el momento en grandes cambios terapéuticos. La interferencia con mediadores lipídicos, citocinas específicas y matriz extracelular ha resultado útil en modelos experimentales (), pero no ha trascendido a la práctica clínica. Sin embargo, se ha progresado en la comprensión de los mecanismos de acción de algunos fármacos ya usados previamente en patología glomerular:
- Los corticoides ejercen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores por su acción sobre macrófagos y linfocitos. Además, actúan sobre las células glomerulares intrínsecas, originando la inhibición de la activación de factores de transcripción como NFκB, de la producción de citocinas, y de las enzimas COX-2 y NO sintasa inducible, y el aumento de la actividad de enzimas antioxidantes y de la producción de glucosaminoglucanos.
- La ciclosporina A es un inmunosupresor que también ejerce efectos sobre las células glomerulares, como el incremento en la síntesis de glicosaminoglicanos por células epiteliales glomerulares, lo que podría facilitar la normalización de la barrera de filtración glomerular en el síndrome nefrótico de cambios mínimos.
- Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de receptores de angiotensina II impiden la formación/actuación de angiotensina II. La angiotensina II es un factor vasoactivo, que además favorece la inflamación y la fibrosis. Entre otras acciones promueve la síntesis TGF-β1 e impide el mecanismo compensador fisiológico que consiste en la reducción del número de receptores de tipo II para TGF-β. Recientemente se ha comprobado que las dosis hipotensoras de los inhibidores de ECA son menores que las dosis que inhiben las acciones de la angiotensina II sobre el TGF-β y se ha propuesto utilizar dosis que inhiban de forma efectiva la producción glomerular de TGF-β.
- La dieta hipoproteica disminuye la producción renal de citocinas y mediadores lipídicos que participan en el daño glomerular.
- Las inmunoglobulinas intravenosas antagonizan competitivamente la unión de los inmunocomplejos a los receptores Fc de las células glomerulares.
- El conocimiento de ciertos polimorfismos y su efecto sobre la enfermedad y la respuesta al tratamiento puede influir en la elección del tratamiento.
|
Abreviaturas
ANCA
anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos
CTGF
factor de crecimiento del tejido conectivo
CR1
receptor de complemento tipo 1
CCR
receptor de quimiocinas C-C
DAF
"decay accelerating factor"
ECA
enzima conversora de angiotensina
FasL
ligando de Fas
HGF
factor de crecimiento hepatocitario
HSP
"heat-shock protein"
ICAM
molécula de adhesión intercelular
IGF
factor de crecimiento similar a la insulina
IL
interleucina
IL-1RA
antagonista del receptor de la interleucina 1
LDL
lipoproteína de baja densidad
LO
lipooxigenasa
LT
leucotrieno
MAC
complejo del complemento de ataque a la membrana
MBG
membrana basal glomerular
MCP
"membrane cofactor protein"
MCP-1
proteína quimiotáctica de monocitos-1
MHC
sistema mayor de histocompatibilidad
PAF
factor activador de las plaquetas
PCNA
antígeno nuclear de proliferación celular
PDGF
factor de crecimiento derivado de las plaquetas
PG
prostaglandina
SAP
componente sérico del amiloide
TGF
factor transformador del crecimiento
TNF
factor de necrosis tumoral
VCAM
molécula de adhesión celular vascular
VLA
"very late antigen"
Revisiones generales
Cibrik DM, Sedor JR. Immunopathogenesis of renal disease. En: Primer on kidney diseases (2ª ed). National Kidney Foundation 1998:141-49.
Glotz D, Druet P. Immune mechanisms of glomerular damage. En: Davison AM y cols (eds). Oxford textbook of clinical nephrology (2ªed). Oxford: Oxford University Press, 1998:375-401.
Savill J, Rees AJ. Mechanisms of glomerular injury. En: Davison AM y cols (eds.). Oxford textbook of clinical nephrology (2ªed). Oxford: Oxford University Press, 1998:403-39.
Schlondorff D, Segerer S. Pathogenesis of glomerulonephritis, a perspective from the last 30 years. J Nephrol 1999; 12 (suppl 2):S131-41.
Wilson CB. Renal response to immunologic injury. En: Brenner B (ed). The kidney (5 ed). Philadelpia: WB Saunders 1996:12531391.
Citas recientes
Auwardt RB, Mudge SJ, Chen CG, Power DA. Regulation of nuclear factor kappa B by corticosteroids in rat mesangial cells. J Am Soc Nephrol 1998; 9:1620-8.
Clarkson MR, Gupta S, Murphy M y cols. Connective tissue growth factor: a potential stimulus for glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis in progressive renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 1999; 8:543-8.
Clynes R, Dumitru C, Ravetch JV. Uncoupling of immune complex formation and kidney damage in autoimmune glomerulonephritis. Science 1998; 279:1052-4.
Fogo AB. The role of angiotensin II and plasminogen activator inhibitor-1 in progressive glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 2000; 35:179-88.
Gómez-Guerrero C, Duque N, Casado MT y cols. Administration of IgG Fc fragments prevents glomerular injury in experimental immune complex nephritis. J Immunol 2000; 164:2092101.
Imai E, Isaka Y. Strategies of gene transfer to the kidney. Kidney Int 1998; 53:264-72.
Kallenberg CG, Tervaert JW. What is new with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: diagnostic, pathogenetic and therapeutic implications. Curr Opin Nephrol Hypertens 1999; 8:307-15.
Kim YG, Alpers CE, Brugarolas J y cols. The cyclin kinase inhibitor p21CIP1/WAF1 limits glomerular epithelial cell proliferation in experimental glomerulonephritis. Kidney Int 1999; 55:2349-61.
Kitamura M, Fine LG. The concept of glomerular self-defense. Kidney Int 1999; 55:1639-71.
Kriz W, Hosser H, Hahnel B y cols. From segmental glomerulosclerosis to total nephron degeneration and interstitial fibrosis: a histopathological study in rat models and human glomerulopathies. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2781-98.
Lenz O, Elliot SJ, Stetler-Stevenson WG. Matrix metalloproteinases in renal development and disease. J Am Soc Nephrol 2000; 11:574-81.
Madaio MP. The role of autoantibodies in the pathogenesis of lupus nephritis. Semin Nephrol 1999; 19:48-56.
Nangaku M. Complement regulatory proteins in glomerular diseases. Kidney Int 1998; 54:1419-28.
Navis G, van der Kleij FG, de Zeeuw D, de Jong PE. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism and renal disease. J Mol Med 1999; 77:781-91.
Nefrina http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?602716 13-junio-2000
Ophascharoensuk V, Fero ML, Hughes J y cols. The cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 safeguards against inflammatory injury. Nat Med 1998; 4:575-80.
Ortiz A, Egido J. Bases moleculares del tratamiento de las nefropatías glomerulares. Nefrología 1998; 18:10-20.
Ortiz A. Apoptotic regulatory proteins in renal injury. Kidney Int 2000:58 (en prensa).
Ortiz A, Lorz C, Egido J. The Fas ligand/Fas system in renal injury. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1831-4.
Salomon R, Gubler MC, Niaudet P. Genetics of the nephrotic syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12:129-34.
Segerer S, Nelson PJ, Schlondorff D. Chemokines, chemokine receptors, and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies. J Am Soc Nephrol 2000 11:15276.
Tryggvason K. Unraveling the mechanisms of glomerular ultrafiltration: nephrin, a key component of the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2440-5.
Zheng F, Kundu GC, Zhang Z y cols. Uteroglobin is essential in preventing immunoglobulin A nephropathy in mice. Nat Med 1999; 5:1018-25.
Nenhum comentário:
Postar um comentário