La lesión temprana de la aterosclerosis, también llamada estría grasa, es en realidad una lesión inflamatoria pura, que consiste en monocitos derivados de macrófagos y linfocitos T. La hipótesis actual enfatiza en la disfunción endotelial más que en la denudación del endotelio o simple acumulación de lípidos.
Las causas de disfunción que llevan a la aterosclerosis incluyen aumento y modificación de las LDL, radicales libres causados por el cigarrillo, la HTA y la DBT, alteraciones genéticas, concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteinemia, infecciones por herpesvirus, Chlamydia pneumoniae o combinación de éstos.
La injuria induce al endotelio a tener propiedades procoagulantes, formar moléculas vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento. Si la respuesta inflamatoria no se neutraliza o la noxa no se remueve, continuará la respuesta inflamatoria que estimula migración y proliferación de músculo liso hacia el área de inflamación que también engrosan la pared vascular, compensando con vasodilatación gradual, fenómeno conocido como “remodelado”. Cada paso de este proceso está mediado por monocitos derivados de macrófagos y linfocitos T, cuya activación lleva a la liberación de enzimas hidrolíticas, citoquinas, factores de crecimiento que inducen mayor daño. Tarde o temprano la arteria no puede compensar con más dilatación y la lesión se introduce en el lumen alterando también el flujo sanguíneo.
Los mediadores de inflamación como TNFa, IL-1, y factor estimulante de colonias de macrófagos aumentan la unión de LDL al endotelio y músculo liso y aumenta además la transcripción del gen del receptor de LDL. Las LDL modificadas por oxidación, glicación en la diabetes o incorporación a complejos inmunes son la principal causa de injuria al endotelio. Las LDL oxidadas estimulan al endotelio a producir Factor Quimiotáctico de Monocitos. Los monocitos entran en la íntima y se transforman en macrófagos. Los macrófagos producen citoquinas inflamatorias como IL-1 y proteína quimiotáctica de monocito derivada de endotelio y reclutan así más monocitos, también pueden captar mayor cantidad de partículas de LDL una vez oxidadas convirtiéndose en células espumosas, manteniendo un círculo vicioso de inflamación y modificación de lipoproteínas 22 23.(Fig 3)
Las moléculas específicas formadas en endotelio que actúan como receptores en monocitos y células T responsables de la adherencia son selectinas, moléculas de adhesión intercelular, moléculas de adhesión vasculo-celular, las responsables de la migración y acumulación de leucocitos a través del endotelio son: moléculas de adhesión plaqueta-célula endotelial, proteína quimiotáctica de monocito- 1 y LDL modificada.
Los cambios del flujo sanguíneo alteran la expresión de genes que tienen en sus regiones promotoras elementos que responden al shear stress. Cuando el shear stress está reducido se expresan los genes de la molécula 1 de adhesión intercelular, factor de crecimiento B derivado de plaquetas y factor tisular procoagulante en las células endoteliales y leucocitos que determina que ocurra la lesión en ese sitio vascular.
La activación de monocitos y linfocitos T hace up-regulation de los receptores en su superficie de moléculas tipo mucina que se unen a selectinas (éstas son integrinas que unen moléculas de adhesión de las inmunoglobulinas) y receptores que se unen a moléculas quimiotácticas (IL-8, proteína quimiotáctica de monocito- 1, LDL modificadas). Estas interacciones ligando-receptor activan más monocitos, inducen proliferación celular.
Otra clase de moléculas parecidas a metaloproteinasas, son proteínas transmembrana, ricas en cisteína conocidas como desintegrinas que se hallan en endotelio, músculo liso y macrófagos en situaciones de inflamación crónica y lesiones de aterosclerosis; permiten en su porción extracelular la interacción célula-célula, activando otras moléculas como TNFa. La habilidad de los macrófagos para producir citoquinas como TNFa, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, factor de crecimiento y transformación B; enzimas proteolíticas como metaloproteinasas; y factores de crecimiento como ILGF-1, factor de crecimiento derivado de plaquetas son críticos en el daño y reparación a medida que la lesión avanza.
Los macrófagos expresan HLA-DR que les permiten presentar antígenos a los linfocitos. Tanto los CD4 como los CD8 se hallan presentes en todo el proceso, explicando la respuesta inmunológica mediada por células que ocurre en la aterogénesis. Los linfocitos activados secretan interferón gama y pueden presentar antígenos ( LDL oxidadas) a otros linfocitos. En las lesiones ateroscleróticas se expresan más receptores de CD40 en macrófagos, linfocitos, endotelio y músculo liso cuyo ligando es una molécula inmunoreguladora que induce liberación de IL-1B que incrementa la respuesta inflamatoria.
Las plaquetas se adhieren al endotelio disfuncionante, se activan y liberan gránulos con citoquinas, factores de crecimiento y trombina, inducen la formación de ácido araquidónico, subsecuentemente tromboxano A2 y leucotrienos que provocan potente vasoconstricción, agregación plaquetaria y amplifican la respuesta inflamatoria, respectivamente. Durante la activación plaquetaria y formación del trombo se expresa en la superficie plaquetaria el receptor de glucoproteína IIB IIIA que también es una integrina implicada en la adhesión molecular, lo que explica el beneficio de usar antagonistas de estos receptores en la prevención secundaria de IAM. (Figura 7)
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