Causas de insuficiencia renal crónica (IRC)
La mayoría de las enfermedades renales pueden producir un daño estructural suficientemente grave como para causar una disminución crónica del filtrado glomerular.
Esta reducción oscila entre discretos deterioros que apenas conllevan alteraciones clínicas o metabólicas detectables y una IRC avanzada, con repercusiones clínicas graves (síntomas urémicos) y una constelación de trastornos funcionales que afectan a la práctica totalidad de los sistemas corporales. El listado de causas de IRC es, por tanto, casi equivalente al de las enfermedades renales (). En todos los registros existe además un porcentaje considerable de casos de etiología incierta o no filiada, debido a que el diagnóstico es muy difícil de establecer cuando el grado de IRC es avanzado. La frecuencia de estos procesos como causantes de IRC terminal presenta notables diferencias geográficas y cronológicas. En la tabla 1 () se reflejan las principales etiologías de la IRC en registros procedentes de diversas áreas geográficas; la nefropatía diabética y la nefroangioesclerosis ocupan actualmente los primeros puestos en Estados Unidos y otros países desarrollados, pero las glomerulonefritis y las enfermedades renales secundarias a infecciones continúan siendo la principal causa de IRC en muchos países con escasos recursos económicos y sanitarios. Diversos datos epidemiológicos apuntan, no obstante, a un incremento general de la nefropatía diabética (en la diabetes tipo II, también conocida como diabetes del adulto o no insulino-dependiente) y de la nefroangioesclerosis/nefropatía hipertensiva, que en algunos países alcanzan proporciones alarmantes y que están desplazando progresivamente de los primeros lugares etiológicos a las glomerulonefritis. Estos cambios en el perfil etiológico de la IRC se inscriben en un contexto mundial de incremento en la prevalencia de diabetes tipo II, hipertensión arterial y envejecimiento de la población, al menos, en los países desarrollados. Otros factores socio-sanitarios (sedentarismo, obesidad, adopción global de pautas dietéticas occidentalizadas) y genéticos (como la mayor predisposición a la nefroangioesclerosis de los pacientes de raza negra) desempeñan sin duda un papel destacado, pero muchas de las razones de estas diferencias etiológicas son desconocidas. Algunas consecuencias de enorme impacto socio-económico de estos cambios en el perfil etiológico de la IRC son el progresivo incremento de la edad media de los pacientes que comienzan diálisis y el aumento de la prevalencia de IRC/diálisis crónica en la mayoría de los países con registros fiables.
Una de las características más importantes de la IRC es su tendencia a la progresión. En la mayoría de los pacientes con IRC se asiste a un progresivo deterioro de la función renal (disminución del filtrado glomerular) por dos mecanismos fundamentales: por un lado, un daño específico ligado a la enfermedad causal (por ejemplo, depósito continuado de fibrillas en una amiloidosis secundaria a proceso reumático no controlado); por otro, una progresión inespecífica, independiente de la causa inicial y que la gran mayoría de las enfermedades renales parece compartir, una vez que el daño estructural es suficientemente grave. La progresión inespecífica de la IRC permitiría explicar la evolución desfavorable de muchos pacientes en los que la causa inicial ha desaparecido tras dejar un daño histológico residual importante: por ejemplo, glomerulonefritis extracapilares mediadas por anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA), en las que varios años después de la lesión inicial se observa la aparición de proteinuria e insuficiencia renal progresiva, a pesar de la negatividad de los marcadores patogénicos. En los últimos años se han aclarado algunos de los mecanismos patogénicos de esta vía final común hacia la IRC terminal, utilizando modelos experimentales. En función de estos hallazgos, se han aplicado diversas medidas terapéuticas que han mostrado su utilidad en el ser humano.
| USRDS | JSDT | ANZDATA | |
| Incidencia (%) | | | |
| Diabetes | 41,7 | 33,8 | 18,6 |
| Nefroangioesclerosis | 25,7 | 6,5 | 9,7 |
| Glomerulonefritis | 10,5 | 38,2 | 34,5 |
| USRDS: USA Data System Registry; JSDT: Japanese Society for DialysisTherapy; ANZDATA: Asian-Pacific, New Zealand and Australian Re-gistry (Datos de 1996). |
La similitud de las vías patogénicas finales en la IRC se ve reflejada en los hallazgos morfológicos: las lesiones histológicas de los pacientes con IRC avanzada son muy similares, independientemente de la etiología inicial. Los glomérulos muestran esclerosis segmentaria o global como cambio más destacable; a nivel tubulointersticial destaca una fibrosis intersticial con atrofia del epitelio tubular y los vasos muestran cambios crónicos inespecíficos (engrosamiento de la íntima, fibrosis subendotelial, reducción de la luz). En muchas ocasiones es imposible discernir, desde el punto de vista histológico, cuál pudo ser la causa desencadenante del proceso, motivo por el que raramente se indican biopsias renales en pacientes con IRC avanzada.
Uno de los modelos de progresión de la IRC más estudiado es el de la ablación renal, que consiste en la extirpación quirúrgica o infarto de más de dos tercios o cinco sextas partes del parénquima renal en animales de experimentación. Los estudios realizados en la década de los 80, sobre todo, por el grupo de Brenner y cols., pusieron de manifiesto una serie de cambios hemodinámicos en las nefronas remanentes, inmediatamente después de la extirpación de masa renal: vasodilatación preglomerular, con incremento del flujo plasmático por nefrona, aumento de la presión hidrostática del capilar glomerular, del filtrado glomerular por nefrona y de la fracción de filtración (filtrado glomerular/flujo plasmático renal). Estos cambios podrían ser interpretados como una adaptación hemodinámica esperable tras la reducción drástica del número de nefronas funcionantes. Sin embargo, a las pocas semanas de la ablación aparecía proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal progresiva, falleciendo los animales por uremia a las pocas semanas. Paralelamente a estos trastornos funcionales renales se observan alteraciones histológicas de gravedad progresiva: proliferación de las células mesangiales glomerulares, incremento de su matriz extracelular, cambios estructurales en las células epiteliales glomerulares (vacuolización, separación de la membrana basal) y lesiones de esclerosis progresiva. Además de estos cambios glomerulares se desarrolla una infiltración celular intersticial que va seguida de una fibrosis progresiva, así como alteraciones morfológicas tubulares (dilatación, formación de seudoquistes). Tanto la gravedad de los cambios histológicos como la rapidez en el desarrollo de uremia son más evidentes cuanto mayor es la masa renal extirpada.
Los cambios hemodinámicos e histológicos en este modelo de ablación renal siguen un curso paralelo; en concreto, el aumento de la presión hidrostática del capilar glomerular era el parámetro hemodinámico que más relación guardaba con la aparición de lesiones histológicas en las nefronas remanentes y con el desarrollo de uremia. Por otra parte, se comprobó que aquellas intervenciones terapéuticas que iban seguidas de una disminución de la presión intraglomerular ejercían efectos favorables sobre la estructura renal. Así, la instauración de una dieta hipoproteica tras la extirpación de masa renal va seguida de una atenuación de las lesiones histológicas en comparación con los animales nefrectomizados y mantenidos con dietas normo o hiperproteicas. La restricción proteica contrarresta la vasodilatación preglomerular que sigue a la ablación, disminuyendo, por tanto, la presión intraglomerular. Un efecto favorable similar se observa al bloquear el eje renina-angiotensina, bien con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). Estos fármacos disminuyen también la presión intraglomerular, pero actuando a nivel postglomerular: dado que el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II es mayor en la arteriola glomerular eferente que en la aferente, al bloquear su síntesis o sus receptores se induce una vasodilatación postglomerular preferente, con disminución de la tensión del capilar glomerular ().
Tanto en el modelo de ablación renal como en otros modelos experimentales, la gravedad de la hipertensión arterial sistémica (HTA) influye de manera importante en la progresión de las alteraciones renales; el grado en que la HTA se transmite al interior del capilar glomerular parece ser determinante en la aparición de lesiones. Así, existen cepas de ratas (ratas fawn hooded, ratas Dahl sensibles a la sal) muy sensibles a la HTA, en las que aparecen rápidamente lesiones de glomeruloesclerosis y fallo renal terminal, mientras que otras (ratas espontáneamente hipertensas) presentan una marcada resistencia a estas alteraciones. La capacidad para la vasoconstricción de las arteriolas aferentes preglomerulares en respuesta a una HTA sistémica parece ser el mecanismo de defensa glomerular más importante, pero también influye el número de nefronas presentes en cada animal, que presenta grandes oscilaciones de unas cepas a otras.
Además de estas adaptaciones hemodinámicas, tras la extirpación amplia de parénquima renal se observa un aumento del volumen glomerular, secundario a hipertrofia de todos sus elementos celulares, y que es tanto mayor cuanto más extensa sea la reducción de masa renal. Numerosos estudios han demostrado que existe una relación estrecha entre la hipertrofia glomerular y la aparición posterior de proteinuria, insuficiencia renal progresiva y lesiones de esclerosis glomerular e intersticial. Las medidas terapéuticas (restricción proteica, bloqueo del sistema renina-angiotensina), que contrarrestan los cambios hemodinámicos, tienen también un efecto antihipertrófico cuando se instauran poco después de la resección de parénquima renal. Para diversos autores, la evolución desfavorable de las nefronas remanentes en este modelo experimental depende más de los cambios hipertróficos que de las adaptaciones hemodinámicas. Sin embargo, diversos trabajos experimentales sugieren que ambos mecanismos patogénicos (hipertrofia e hipertensión glomerular) actúan de manera sinérgica: el daño histológico que produce un aumento de presión dentro del capilar glomerular es mayor cuando dicho capilar está dilatado, como ocurre en la hipertrofia del glomérulo; igualmente, el aumento de tensión sobre la pared de arteriolas y capilares renales induce la síntesis de factores de crecimiento, que a su vez colaboran en la hipertrofia. Como veremos más adelante, los factores de crecimiento y citocinas implicados en esta hipertrofia glomerular nociva van siendo cada vez más conocidos.
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Respuesta de la presión capilar glomerular (PCG) a las medidas que dilatan las arteriolas aferentes (reducción de nefronas funcionantes, dietas hiperproteicas) (izquierda) o vasodilatan de manera preferente las arteriolas eferentes, como los IECA o los ARAII (derecha). G= Glomérulo, T=Túbulo renal.
Figura 18.2.1.
Los estudios con el modelo de la ablación renal han sido la base experimental sobre la que se sustentó la denominada teoría de la hiperfiltración glomerular (): la tendencia inexorable de la mayoría de los pacientes con IRC hacia la progresión se podría explicar por una disminución en el número de nefronas funcionantes. Extrapolando los datos de este modelo, cuando un proceso patológico renal, de la estirpe que sea (glomerular, intersticial, vascular, etc.), llega a anular la función de un elevado porcentaje de nefronas, se producirían en las restantes los fenómenos hemodinámicos e hipertróficos referidos, que a largo plazo van a resultar dañinos para su estructura y función. Se han publicado algunas series de pacientes con reducciones extensas de la masa renal (mayor de dos tercios), generalmente, por tumores desarrollados en riñones únicos. La mayoría de estos casos, que representan la situación más parecida al modelo experimental, desarrollan proteinuria e insuficiencia renal; en los que han sido biopsiados se evidenciaron lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y global, con fibrosis tubulointersticial. Estos datos, por tanto, apoyan la existencia de mecanismos de hiperfiltración/hipertrofia en el ser humano con reducciones críticas de la masa renal, pero el número de pacientes descritos es escaso. Sin embargo, un cuadro clínico (proteinuria, insuficiencia renal progresiva) e histológico (glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial) muy similar se observa, frecuentemente, en pacientes con agenesia renal unilateral, hipoplasias/displasias renales graves, oligomeganefronia y en la nefropatía del reflujo vesico-ureteral. Hoy en día se interpretan estas entidades como modelos de hiperfiltración glomerular por reducción de nefronas funcionantes.
Las implicaciones de los fenómenos de hiperfiltración/hipertrofia en condiciones patológicas no acompañadas de reducciones obvias de la masa renal son más difíciles de demostrar. En la diabetes mellitus y en la obesidad se ha descrito frecuentemente una situación de hiperfiltración glomerular, a pesar de que el número de nefronas sea normal, con vasodilatación preglomerular e incremento del filtrado glomerular y de la fracción de filtración. En biopsias renales de pacientes diabéticos u obesos, la hipertrofia glomerular es un hallazgo habitual. Existen datos clínicos que sugieren que esta hiperfiltración tiene importancia patogénica en el posterior desarrollo de nefropatía diabética establecida o de glomeruloesclerosis asociada a obesidad. Teóricamente, la hiperfiltración glomerular en las nefronas restantes podría colaborar en la progresión de cualquier nefropatía con anulación de un número importante de nefronas, pero hoy en día no disponemos de medios para valorar con certeza estos mecanismos en el ser humano. Desde un punto de vista clínico, los procesos de hiperfiltración humanos se caracterizan por su acusada lentitud en comparación con los modelos experimentales: la proteinuria, de lenta instauración, precede en años a la aparición, también lentamente progresiva, de la IRC. Otro dato distintivo de estos procesos es su poca expresividad clínica: a pesar de que la proteinuria alcanza frecuentemente rango nefrótico no se acompaña de edema ni hipoalbuminemia, por motivos no conocidos. Por último, los factores desencadenantes de hiperfiltración muchas veces actúan de forma sinérgica: por ejemplo, pacientes diabéticos y obesos, como es habitual en la diabetes tipo II; si además existe reducción de masa renal, el riesgo de desarrollar proteinuria e IRC es más alto.
Esquema de la teoría de la hiperfiltración glomerular.
Figura 18.2.2.
La comprobación de la importancia de los fenómenos de hipertrofia en el modelo de la ablación renal, estimuló la investigación de los factores responsables de la misma.
Hoy día sabemos que varias sustancias vasoactivas (endotelina, angiotensina II, tromboxano A2, prostaglandinas) ejercen, además de sus efectos vasculares, una profunda influencia sobre las vías de hipertrofia/hiperplasia celulares y aparición de fibrosis. De ellos, el que parece tener mayor trascendencia en las enfermedades renales es la angiotensina II). Todos los elementos del eje renina-angiotensina están presentes en el riñón y su concentración intrarrenal se exacerba en los trastornos renales crónicos, sobre todo, la de angiotensina II. Esta última estimula la síntesis de varios factores de crecimiento, como el factor trasformador del crecimiento (TGF-β), el derivado de las plaquetas (PDGF), el similar a la insulina (IGF-I), el básico de los fibroblastos (bFGF) y el de los hepatocitos (HGF). De ellos, el más importante en la patología renal parece ser el TGF-β, pero todos comparten la capacidad para estimular el crecimiento celular y la fibrosis glomerular e intersticial a través de un incremento en la síntesis de proteínas de matriz extracelular (colágenos, fibronectina, laminina, osteopontina). El TGF-β además inhibe la degradación de esta matriz, aumentando la actividad de los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) e inhibiendo estas últimas. En experimentos con animales transgénicos para TGF-β se vio una fibrosis progresiva en el intersticio renal con glomeruloesclerosis, confirmando así el papel clave de este factor en los procesos de esclerosis renal. A nivel intracelular también se están aclarando los mecanismos hipertróficos inducidos por el TGF-β y otros factores de crecimiento. El TGF-β bloquea la activación de cinasas (ciclina E) que son necesarias para que la célula, una vez activada, pase de la fase G1 del ciclo celular a la fase S, permaneciendo así en la fase G1 tardía, hipertrofiada. Se han identificado diversos inhibidores específicos (p21, p27) de estas cinasas, a través de los cuales actúa el TGF-β. La manipulación genética de estos inhibidores o del TGF-β, o bien la administración de anticuerpos específicos anti-TGF-β, induce efectos favorables en diversos modelos experimentales de progresión de IRC, resaltando también su importancia patogénica. Existen también evidencias preliminares de la participación de los factores de crecimiento en la progresión de la IRC en el ser humano, tanto en nefropatías diabéticas como en no diabéticas.
La angiotensina II actúa también de manera nociva en la IRC a través de un aumento de la actividad oxidativa y en la síntesis de diversas citocinas proinflamatorias (TNF, MCP-1, RANTES, moléculas de adhesión como ICAM-1, VCAM-1 y ELAM-1) que contribuyen decisivamente en la infiltración intersticial de macrófagos y otras células. La síntesis de muchas de estas citocinas es regulada por el factor de transcripción NF-κB, el cual es activado directamente por la angiotensina II.
La importancia del conocimiento de estas vías patogénicas deriva de la posibilidad de frenar la progresión de la IRC al contrarrestarlas. El bloqueo del sistema reninaangiotensina con los IECA o los ARAII ha demostrado experimentalmente efectos favorables, pero en seres humanos ya disponemos de estudios que demuestran un enlentecimiento significativo en la progresión de la nefropatía diabética y de nefropatías crónicas proteinúricas diversas con estos fármacos. La probable disponibilidad en un futuro próximo de fármacos que bloqueen otros agentes patogénicos claves, como endotelina, TGF-β, NF-κB o TNF puede potenciar estas expectativas terapéuticas, al poder actuar a distintos niveles contra los mecanismos de fibrosis renal progresiva.
Influencia de la angiotensina II en los procesos de esclerosis renal.
Figura 18.2.3.
Diversos trabajos experimentales sugieren que la proteinuria puede ser un factor que colabora activamente en la progresión del daño renal (). En modelos experimentales de inducción de proteinuria (administración de puromicina o adriamicina) se ha comprobado una reabsorción activa de las proteínas filtradas por el glomérulo por parte de las células epiteliales del túbulo proximal. Como secuela de este proceso se detectan lesiones histológicas en los lisosomas, con acúmulo de las proteínas reabsorbidas, congestión y, finalmente, rotura lisosomal. Estos cambios de las células epiteliales van acompañados de un infiltrado celular en el intersticio renal, tanto más intenso cuanto mayor sea el grado de proteinuria; finalmente, aparecen zonas de fibrosis intersticial extensa.
Se ha comprobado que las células del epitelio tubular proximal poseen receptores específicos para muchas substancias proinflamatorias y vasoactivas que pasan a la luz tubular en situaciones de proteinuria. Asimismo, se ha demostrado un incremento en la síntesis de numerosas citocinas, factores de crecimiento y sustancias vasoactivas (MCP-1, RANTES, TNF, TGF-β, IGF-I, endotelina) por parte de dichas células en condiciones de proteinuria. La activación del factor de transcripción NF-κB desempeña un papel fundamental en el aumento de la síntesis de muchos de estos factores fibrogénicos y proinflamatorios, que son en último término los responsables del infiltrado celular y de la aparición de fibrosis.
La importancia de la proteinuria como factor patogénico en la progresión de la IRC se demuestra al comprobar que aquellas intervenciones terapéuticas que poseen un efecto antiproteinúrico van seguidas de una clara mejoría o prevención de las alteraciones tubulointersticiales citadas. En particular, los IECA y los ARAII inducen una disminución de la proteinuria en diversos modelos experimentales, que ha sido posteriormente corroborada en el ser humano. El efecto antiproteinúrico de estos fármacos, observable a los pocos días de su administración, predice sus posteriores efectos favorables en la mayoría de nefropatías, tanto experimentales como clínicas. Los efectos hemodinámicos, antihipertróficos y antifibróticos del bloqueo del sistema renina-angiotensina colaboran sin duda en esta reducción de la proteinuria, pero existen datos que indican que hay un efecto directo sobre la pared del capilar glomerular, restaurando su selectividad por mecanismos insuficientemente aclarados. Otras medidas terapéuticas que reducen la proteinuria, como la restricción proteica o los antiinflamatorios no esteroideos, inducen también una mejoría en las alteraciones intersticiales referidas.
Mecanismos del daño tubulointersticial inducido por la proteinuria.
Figura 18.2.4.
La administración de dietas ricas en colesterol acelera la progresión de la IRC tanto en el modelo de la ablación renal como en otros modelos experimentales. Por el contrario, el tratamiento con fármacos hipolipemiantes (clofibrato, probucol, estatinas) induce una evolución favorable que en algunos estudios ha demostrado actuar sinérgicamente con el bloqueo del eje renina-angiotensina. Las ratas Zucker constituyen un modelo de obesidad genéticamente determinada acompañada de hiperlipidemia, hiperinsulinemia y glomeruloesclerosis progresiva. En este modelo experimental, el papel de los lípidos en la progresión hacia la uremia terminal es muy acusado, como lo son los efectos beneficiosos de las dietas o fármacos hipolipemiantes.
La formación de lipoproteínas oxidadas parece ser la vía más importante del daño renal causado por lípidos. En muchas nefropatías crónicas, la formación a nivel glomerular de oxígeno activado está incrementada, lo que favorece la oxidación de LDL, que, a su vez, estimula la síntesis de endotelina, tromboxano y angiotensina, así como de diversas citocinas proinflamatorias. Los medicamentos hipolipemiantes contrarrestan estos mecanismos a través de una disminución en los niveles de lípidos; pero además las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) poseen una serie de efectos específicos independientes de su acción hipolipemiante (inhibición del efecto de factores de crecimiento y de la síntesis de citocinas proinflamatorias) que pueden explicar también su efecto favorable sobre el daño vascular y sobre la progresión de la esclerosis renal en condiciones de normolipidemia.
Aunque todavía hay pocos datos experimentales, se ha comprobado que la hipoxia es un potente regulador de los genes responsables de diversos factores de crecimiento (TGF-β, PDGF, factor del crecimiento endotelial vascular o VEGF) así como de la generación de renina-angiotensina. El descenso en la tensión de O2 tisular inhibe la degradación de las proteínas de matriz extracelular a través de una disminución en la actividad de las metaloproteinasas. Con este escenario, se ha avanzado la hipótesis de que la isquemia renal colabora en la generación de esclerosis/fibrosis característica de la IRC progresiva. Dado que la circulación renal postglomerular se ve comprometida en la mayoría de las enfermedades renales graves, la hipoxia puede desempeñar un papel importante en las lesiones tubulointersticiales inespecíficas crónicas de cualquier nefropatía. El papel de la hipoxia renal, probablemente, sea también importante en entidades clínicas no acompañadas de proteinuria, como la nefroangioesclerosis, la poliquistosis renal o el descenso del filtrado glomerular que muchos pacientes ancianos presentan.
En el modelo de la ablación renal se ha puesto de manifiesto que la sobrecarga funcional de las nefronas restantes conlleva un incremento en su consumo de O2, lo que, a su vez, deriva en un aumento en la producción de oxígeno activado y daño oxidativo. La producción de amonio por nefrona aumenta notablemente para preservar el medio interno de la acidosis metabólica; el amonio intratubular tiene capacidad para activar el sistema de complemento y varios trabajos han implicado al complejo de ataque de la membrana, C5b-9, en la patogenia de las lesiones tubulointersticiales de diversos modelos experimentales.
En éstos se observa una preservación del parénquima normal con la administración de bicarbonato en dosis altas.
Los mecanismos de concentración de la orina también sufren una readaptación cuando el número de nefronas funcionantes se va reduciendo. En modelos experimentales se ha comprobado que la ingesta abundante de agua previene la aparición de proteinuria, insuficiencia renal y glomeruloesclerosis, observándose una disminución en la expresión glomerular e intersticial de TGF-β. Sin embargo, al contrario de lo que ocurre con el bloqueo de la angiotensina II, no existen estudios clínicos que hayan demostrado la utilidad de estas medidas (corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato, ingesta abundante de agua) en la IRC del ser humano.
Aunque numerosos estudios experimentales han demostrado la importancia del control de la HTA en los modelos de progresión de IRC, los datos clínicos disponibles son menos cuantiosos. Hasta hace pocos años, el número de trabajos prospectivos realizados para analizar la relación entre HTA y progresión de la IRC en el ser humano era escaso y, además, con resultados contradictorios; algunos estudios no demostraron que el control adecuado de la presión arterial (PA) influyera favorablemente en la progresión de las enfermedades renales, pero su diseño y el número de pacientes incluidos era generalmente insuficiente. Recientemente, se han desarrollado estudios más rigurosos que han aportado datos fundamentales; uno de los más importantes es el estudio "MDRD" ("Modification of Diet in Renal Diseases") que fue diseñado para analizar la influencia de la restricción proteica y del control de la PA en pacientes con IRC. Se incluyeron 840 pacientes con filtrados glomerulares entre 13 y 55 ml/min. Además de la aleatorización para recibir dietas de diferente contenido proteico, los enfermos fueron dirigidos a conseguir diferentes objetivos de control de la PA: el objetivo tradicional (PA media de 107 mm Hg, equivalente a 140/90 mm Hg) o el de un control estricto de la PA (PA media de 92 mm Hg, equivalente a 125/75 mm Hg). Los resultados finales del estudio mostraron que las cifras elevadas de PA se relacionaban estrechamente con una progresión más rápida de la IRC. Pero, además, se comprobó que la eficacia del tratamiento hipotensor guardaba una estrecha relación con la proteinuria basal: aquellos pacientes con proteinurias más altas eran los que más se beneficiaban, en cuanto a progresión de la IRC, de un control estricto de la PA. El grado de reducción de la proteinuria, en los primeros meses de iniciado el tratamiento hipotensor, predecía el ritmo de progresión de la nefropatía: una disminución de 1 g/24 horas en la proteinuria equivalía a una disminución en el ritmo de pérdida de función renal de 0,9-1,3 ml/min/año. Las últimas revisiones del estudio MDRD recomiendan un control estricto de la PA (PA media < 92, equivalente a < 125/75 mm Hg) en aquellos pacientes con proteinuria > 1 g/24 horas, mientras que en los casos con proteinurias entre 0,25-1 g/24 horas, el objetivo deseable sería una PA media < 98 mm Hg (130/80 mm Hg). Es de destacar que en este estudio se empleó todo tipo de fármacos hipotensores, prescritos en función de las características de los pacientes, lo que refuerza el papel fundamental del control adecuado de la PA, independientemente de los fármacos utilizados.
Un grupo de enfermos adecuado para analizar la repercusión directa de la HTA en la progresión de la IRC son los hipertensos esenciales que desarrollan IRC progresiva. Las biopsias muestran lesiones vasculares de nefroangioesclerosis benigna. Se estima en un 10-25% el porcentaje de hipertensos que presentan esta evolución desfavorable. Aunque muchos de ellos desarrollan la IRC debido a mal control de la presión arterial, en otros no existe una relación similar, por lo que se supone que existe una predisposición individual al desarrollo de lesiones renales secundarias a hipertensión. El grado de adaptación hemodinámica de la vasculatura renal o el número de nefronas de cada paciente puede condicionar estas diferentes repercusiones, al igual que ocurre en las distintas cepas de animales de experimentación.
Numerosos estudios clínicos han demostrado que la cuantía de la proteinuria constituye un marcador pronóstico primordial en cualquier nefropatía crónica. Con la excepción de la poliquistosis renal y de la nefroangioesclerosis benigna (aunque algunos pacientes con este diagnóstico presentan proteinurias importantes), la gran mayoría de las enfermedades renales que evolucionan hacia la IRC terminal cursan con proteinurias significativas. En numerosas entidades que no necesariamente conllevan un mal pronóstico (como la nefropatía IgA o el reflujo vesico-ureteral) es la aparición de proteinuria la que predice el posterior desarrollo de IRC. Los datos experimentales expuestos anteriormente han reforzado el papel de la proteinuria, no sólo desde el punto de vista pronóstico, sino demostrando su importancia patogénica directa en la fibrosis progresiva del intersticio renal. El corolario clínico de todos estos datos es que cualquier medida terapéutica que cause una disminución de la proteinuria va a tener consecuencias favorables para la función renal. Los estudios clínicos realizados hasta ahora confirman esta hipótesis, como veíamos antes con el estudio MDRD. Además, los estudios multicéntricos de gran tamaño que han demostrado la influencia favorable de los IECA en la progresión de la nefropatía diabética o de las nefropatías crónicas no diabéticas demuestran que la reducción de la proteinuria es el dato que se asocia más estrechamente con el efecto beneficioso de estos fármacos.
A pesar de los datos experimentales que demuestran el papel patogénico de los lípidos en la progresión del daño renal, no existe evidencia clara de que estos mecanismos sean operativos en el ser humano. Solo algunos trabajos, principalmente retrospectivos, han sugerido una relación entre hiperlipidemia y progresión de la IRC. Del mismo modo, tampoco existe evidencia clínica de que los fármacos hipolipemiantes puedan frenar o enlentecer la progresión de las nefropatías, exceptuando algunos estudios preliminares. No obstante, dado que la prevalencia de dislipemia es muy elevada entre los pacientes renales, sobre todo, en los procesos con proteinuria elevada, el tratamiento dietético y farmacológico de las anomalías lipídicas es muy importante. La eficacia demostrada por diversos fármacos hipolipemiantes, principalmente, las estatinas, en la prevención de la arterioesclerosis es el motivo de su frecuente empleo en la IRC, en la que las complicaciones cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte. Es posible que se requieran seguimientos muy prolongados y un número importante de enfermos para demostrar el efecto favorable de los tratamientos hipolipemiantes en la progresión de la IRC.
En diversas entidades renales, principalmente glomerulares, se ha descrito un peor pronóstico en los varones. La proporción de varones en tratamiento dialítico es significativamente mayor que la de mujeres, pero hay factores económicos y sociales que probablemente influyen en esta desproporción. A pesar de que hay algunos datos experimentales, no existen pruebas concluyentes de que el sexo constituya un factor determinante en el ritmo de progresión de la IRC. Respecto a la relación entre envejecimiento y progresión de las enfermedades renales, éste es un tema complejo y en el que permanecen muchos aspectos sin aclarar. La mayoría de los sujetos ancianos muestran una disminución de la masa renal y un porcentaje de glomérulos esclerosados que aumenta con el paso de los años. El resto de lesiones histológicas (daño vascular, fibrosis intersticial) es superponible a los hallazgos de la nefroangioesclerosis benigna, pero en los ancianos es frecuente su desarrollo incluso en presencia de PA normales. Del mismo modo, se ha objetivado una disminución del filtrado glomerular (estimado en 8 ml/min/década) a partir de la cuarta década de la vida, pero algunos estudios prospectivos muestran que una importante proporción de sujetos mantiene funciones renales estables con el paso de los años. En otros estudios se ha encontrado una estrecha relación entre las alteraciones histológicas renales asociadas al envejecimiento y la presencia de arterioesclerosis aórtica y a otros niveles. El daño vascular progresivo del envejecimiento sería, por tanto, el responsable de la progresiva disminución del filtrado que presentan muchos, aunque no todos, los pacientes ancianos. Las consecuencias patogénicas (incremento en la síntesis de factores de crecimiento y otras sustancias pro-fibrogénicas) de la isquemia/hipoxia tisular renal podrían influir decisivamente en esta secuencia de hechos. Estos aspectos clínicos son de gran trascendencia, teniendo en cuenta que la nefroangioesclerosis/nefropatías hipertensivas de pacientes ancianos constituyen hoy en día una de las principales causas de comienzo de diálisis crónica. Pese a ello, la información disponible sobre los aspectos evolutivos y las alternativas terapéuticas es escasa.
Es difícil el separar los aspectos raciales, basados en peculiaridades genéticas, de los condicionantes socioeconomicos, pero los pacientes de raza negra parecen tener una especial predisposición a la hipertensión arterial grave y a la repercusión de la misma en el parénquima renal, con una rápida progresión hacia el fallo renal terminal. También en estos pacientes, la predisposición a la nefropatía diabética es elevada. Determinados colectivos de indios norteamericanos o de aborígenes australianos presentan una desproporcionada incidencia de diabetes tipo II, nefropatía diabética y fallo renal por nefroangioesclerosis. En los países desarrollados se está asistiendo a un progresivo incremento de la prevalencia de estos trastornos, que constituyen con gran diferencia la principal causa de entrada en diálisis.
En los últimos años se han formulado hipótesis patogénicas que tratan de explicar el aumento de nefropatía por diabetes tipo II y de nefropatías hipertensivas en todo el mundo. Diversos estudios experimentales han demostrado que la administración de dietas de escaso contenido proteico a ratas gestantes conduce al nacimiento de crías con un número de nefronas por riñón significativamente inferior al de ratas nacidas de madres bien alimentadas. Igualmente, el número de islotes de Langerhans pancreáticos es mucho menor en las crías de ratas subalimentadas. En otra línea de estudios se ha demostrado que algunas cepas de ratas (MWF), que presentan congénitamente reducción del número de nefronas, desarrollan espontáneamente proteinuria, glomeruloesclerosis e insuficiencia renal. En función de estos estudios experimentales se formuló la "hipótesis del bajo peso en el nacimiento" ("low birth weigth hypothesis") que propone que una deficiente alimentación materna, reflejada muchas veces en un bajo peso al nacer, se acompaña de una reserva pancreática y renal deficiente (). Hasta ahora, varios estudios epidemiológicos han corroborado los postulados de esta teoría, mostrando una relación clara entre el bajo peso en el nacimiento y la aparición de diabetes mellitus tipo II, HTA y nefroangioesclerosis en la edad adulta (sexta a séptima décadas de la vida). Los cambios socioeconómicos de los últimos años, observándose tendencias universales a dietas occidentalizadas ricas en sal y calorías, sedentarismo y aumento llamativo en la prevalencia de obesidad, sobrepasarían las escasas reservas pancreáticas y renales de los sujetos nacidos en un medio socioeconómico distinto. Apoyando indirectamente estas hipótesis, varios estudios anatómicos han mostrado que el número de nefronas por riñón puede oscilar en el ser humano entre 300.000 y 1.300.000.
No se ha demostrado aún, pese a haberse realizado numerosos estudios, la existencia de bases genéticas que influyan en el ritmo de progresión de la IRC. El gen de la enzima conversora de angiotensina (ECA) presenta dos formas alélicas según la presencia (I) o ausencia (D) de una secuencia de ADN. Diversos trabajos han sugerido que el genotipo DD se asocia con una progresión más rápida de la nefropatía diabética y de la glomerulonefritis IgA, pero existen datos contradictorios al respecto.
Desde hace muchos años se conoce la utilidad de las dietas hipoproteicas en los pacientes con IRC, debido a que disminuyen la sintomatología urémica. En los últimos años se han puesto nuevamente de actualidad, dados los evidentes efectos favorables que inducen en los modelos experimentales de progresión de la IRC. La influencia beneficiosa parece deberse tanto a cambios en las condiciones hemodinámicas del glomérulo, con disminución de la presión intracapilar, como a una inhibición, por mecanismos no aclarados totalmente, de la síntesis de sustancias vasoactivas (endotelina, angiotensina II), factores de crecimiento y citocinas profibrogénicas y proinflamatorias.
La mayoría de los estudios clínicos prospectivos realizados, aunque no todos, corroboran esta eficacia de la restricción proteica, mostrando un enlentecimiento en la progresión del fallo renal en comparación con los pacientes mantenidos con dietas normoproteicas. Sin embargo, el margen de beneficio obtenido es, aunque significativo, más bien leve. En el ya citado estudio MDRD se observó un enlentecimiento en la progresión de la IRC en los enfermos distribuidos aleatoriamente para recibir dietas hipoproteicas, pero solamente después de un seguimiento prolongado, superior a dos años. En otros estudios clínicos se han encontrado resultados similares: un efecto favorable estadísticamente significativo pero poco importante desde un punto de vista práctico, teniendo en cuenta que el porcentaje de pacientes que sigue de manera continuada este tipo de dietas es más bien bajo y que los riesgos de malnutrición son importantes cuando se aplica una restricción proteica estricta (ver Capítulo 17.4).
Hipótesis de la relación entre el bajo peso en el nacimiento y la propensión a IRC en la edad adulta.
Figura 18.2.5.
Un control adecuado de las cifras de presión arterial (PA) es fundamental para combatir la progresión de la IRC, independientemente del tipo de fármacos hipotensores que se utilice. Los datos del estudio MDRD, comentados antes, sugieren además que los objetivos de control de la PA deben de ser más estrictos que los considerados válidos hasta hace poco tiempo. Los pacientes con PA media < 92 mm Hg (equivalente a 125/75 mm Hg) progresaban de manera significativamente más lenta que los mantenidos en valores tradicionales (PA media < 107 mm Hg, equivalente a 140/90 mm Hg) y esta diferencia era más acusada en los enfermos con proteinuria significativa. Como veremos más adelante, los bloqueantes del sistema reninaangiotensina (IECA y ARAII) poseen un efecto antiproteinúrico específico y varios estudios han demostrado su superioridad respecto a otros fármacos como factores renoprotectores. No obstante, los datos del MDRD y otros estudios similares demuestran que el control de la PA por sí mismo ejerce un efecto beneficioso respecto a la progresión de la enfermedad renal.
Se ha sugerido que los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (diltiazem, verapamilo) poseen, al igual que los IECA y ARAII, un efecto antiproteinúrico específico, por lo que podrían tener una acción renoprotectora independiente de su efecto antihipertensivo. No obstante, en estudios comparativos con IECA, la reducción de la proteinuria fue significativamente mayor con estos últimos. Es preciso tener en cuenta que, en un paciente con HTA y proteinuria, el control de la primera induce una reducción de la segunda, independientemente del tipo de fármaco empleado.
La angiotensina II, tanto a través de sus propiedades hemodinámicas como por medio de la inducción de factores de crecimiento y citocinas diversas) desempeña un papel clave en la progresión de la IRC. Los fármacos que limitan su síntesis o contrarrestan su acción sobre receptores (IECA y ARAII) han demostrado una influencia favorable sobre diversos modelos experimentales de fallo renal. Numerosos estudios han corroborado la eficacia de estos fármacos en el ser humano.
Antes de conocer su influencia protectora en la progresión de la IRC, se observó que los IECA poseían un efecto antiproteinúrico específico, tanto en nefropatías diabéticas como no diabéticas. Además de sus acciones hemodinámicas y antihipertróficas, los IECA parecen ejercer un efecto directo sobre la pared del capilar glomerular, restaurando su capacidad de filtro para macromoléculas. La reducción de proteinuria se observa con cualquier tipo de IECA, es evidente ya a los pocos días o semanas de instaurado el tratamiento y es en gran medida independiente de su efecto hipotensor: los pacientes con proteinuria y PA normal o incluso en límites bajos de la normalidad muestran también un claro descenso de la proteinuria. Aunque la experiencia es más limitada, los ARAII han mostrado un efecto muy similar a los IECA en su propiedades antiproteinúricas.
En estudios publicados posteriormente se demostró que los IECA enlentecen significativamente la progresión de la IRC. En un estudio multicéntrico prospectivo, que incluyó a 409 pacientes con diabetes tipo I y nefropatía diabética, el captopril disminuyó el riesgo de duplicar la creatinina basal en un 48% respecto a los tratados con placebo. En las nefropatías no diabéticas también existe evidencia de este efecto renoprotector: el estudio AIPRI, publicado en 1996, incluyó 583 casos de nefropatías crónicas, tanto diabéticas como no diabéticas. Los tratados con benazepril, otro IECA, mostraron una reducción del riesgo de progresión de la IRC de un 53% respecto a los tratados con placebo. Los enfermos diabéticos y con nefropatías glomerulares fueron los que más claramente se beneficiaban del tratamiento. En otro estudio multicéntrico posterior (GISEN) se estudiaron 352 enfermos no diabéticos con diversas nefropatías proteinúricas. Los tratados con el IECA ramipril experimentaron un ritmo de deterioro del filtrado glomerular significativamente más lento que los que recibieron placebo.
Un dato común de los citados estudios prospectivos es que el efecto protector de los IECA se asocia claramente a su efecto antiproteinúrico: en aquellos casos en los que se observa un descenso franco de la proteinuria a las pocas semanas de tratamiento se puede anticipar un efecto favorable sobre la estabilización de la función renal o, al menos, un enlentecimiento en la progresión. Por el contrario, aquellos pacientes que no muestran reducción de la proteinuria continúan evolucionando igual que antes de recibir el IECA. Las propiedades profibrogénicas de la proteinuria a nivel tubulointersticial () pueden explicar esta estrecha correlación entre el descenso de proteinuria y el efecto favorable de los IECA. Por estos mismos motivos, no está claro si los IECA ejercen el mismo efecto favorable en enfermedades renales que habitualmente cursan con proteinuria escasa, como la poliquistosis renal o la nefroangioesclerosis. No obstante, los efectos beneficiosos del bloqueo del eje renina-angiotensina no derivan únicamente de la reducción de la proteinuria, como se comentó antes.
Sin embargo, una proporción significativa de pacientes, tanto con nefropatía diabética como con nefropatía debida a otras etiologías, muestra una resistencia al efecto anti-proteinúrico de los IECA/ARAII, sin que estén claras las causas. Por una parte, existen diferencias en la respuesta de unas entidades y otras (): mientras que en las nefropatías por hiperfiltración (reducción de masa renal, nefropatía del reflujo), nefroangioesclerosis con proteinuria importante o nefropatía IgA suelen observarse reducciones de proteinuria superiores al 40-50%, en diversas glomerulonefritis primarias activas la respuesta es mucho más escasa o incluso nula. Además, dentro de cada etiología específica, existe una marcada variabilidad en la respuesta. La investigación acerca de factores que pudieran condicionar estas diferencias no ha arrojado aún luz sobre marcadores genéticos, congénitos o patogénicos que las expliquen.
La relación clara encontrada entre reducción de proteinuria y protección de la función renal en los estudios con IECA ha estimulado la búsqueda de otras medidas terapéuticas con efecto antiproteinúrico o que potencien el causado por el bloqueo de la angiotensina II (). Sin embargo, la evidencia disponible acerca de la validez de estas medidas es limitada. Algunos estudios han demostrado que el efecto antiproteinúrico de los IECA se potencia con la restricción de sal, las dietas hipoproteicas y la adición de un diurético. Los antiinflamatorios no esteroideos ejercen un efecto similar, pero sus diversos efectos secundarios, incluidos los renales, limitan su uso clínico. En pacientes con proteinuria y obesidad, la reducción de peso con dietas hipocalóricas ha mostrado un efecto antiproteinúrico. Por último, algunos estudios preliminares han demostrado un efecto sinérgico de los IECA y ARAII, administrados a la vez (bloqueando a distintos niveles la acción de la angiotensina II) respecto a su capacidad antiproteinúrica.
Los claros efectos renoprotectores de estos fármacos, demostrados por los estudios multicéntricos comentados, han extendido la idea de que los IECA o ARAII deberían usarse en cualquier paciente con IRC, sobre todo, si presenta proteinuria, independientemente de su PA. Aunque esta actitud terapéutica parece válida dada la evidencia disponible, deben matizarse una serie de aspectos de gran importancia clínica: la utilidad de estos fármacos es tanto mayor cuanto más precoz es su instauración, a ser posible en la fase de proteinuria y función renal todavía normal. Por otra parte, su uso en pacientes con IRC avanzada presenta una serie de riesgos, como se describe en el capítulo 17.4.
| Nefropatías por hiperfiltración (proteinuria asociada a reducciónde masa renal, nefropatía del reflujo) | 50-70% |
| Nefroangioesclerosis (casos con proteinuria > 1 g/24 h) | 50-65% |
| Nefropatía IgA | 40-50% |
| Glomerulonefritis membranosa | 25-35% |
| Glomeruloesclerosis segmentaria y focal (idiopática o primaria) | 20-30% |
| (Porcentajes de reducción de la proteinuria respecto a valores pretratamiento.) |
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Revisiones generales
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